肌少症是增龄相关疾病，是环境和遗传因素共同作用的复杂疾病，多种风险因素和机制参与其发生，肌少症的发病机制涉及如下多个方面
1.运动减少
增龄相关的运动能力下降是老年人肌肉量和强度丢失的主要因素。长期卧床者肌肉强度的下降要早于肌肉量的丢失，活动强度不足导致肌力下降，而肌肉无力又使活动能力进一步降低，最终肌肉量和肌肉强度均下降。较多研究提示老年人进行阻抗运动能显著增加肌肉量、肌肉强度和肌肉质量。
2.神经-肌肉功能减弱
运动神经元的正常功能对肌纤维的存活是必需的，在肌少症发病机制中α运动神经元的丢失是关键因素，研究发现老年人70岁以后运动神经元数量显著减少，α运动神经元丢失达50%，显著影响下肢功能。老年时期α运动神经元和运动单元数量的显著减少直接导致肌肉协调性下降和肌肉强度的减弱。在肌肉纤维数量上，对成人肌肉的研究发现，90岁时肌肉中Ⅰ型和Ⅱ型纤维含量仅为年轻人的一半。老年时期，由于星状细胞数量和募集能力下降，导致Ⅱ型纤维比Ⅰ型纤维下降更显著。星状细胞是肌源性干细胞，可在再生过程中被激活，分化为新肌纤维和新星状细胞，但是这种再生过程在应对损伤时将导致Ⅱ型纤维不平衡和数量减少，且老年人肌肉更易损和难修复。
3.增龄相关激素变化
胰岛素、雌激素、雄激素、生长激素和糖皮质激素等的变化参与肌少症的发病。肌少症时，身体和肌细胞内脂肪增加，这与胰岛素抵抗有关。实验已证实老化肌细胞接受胰岛素作用后，蛋白生成能力明显降低。雌激素对肌少症的发病作用存在不一致的证据，一些流行病学和干预研究提示雌激素可以预防肌肉量的丢失。对5项随机对照临床试验进行的系统分析，3项研究表明雌激素替代治疗后肌肉强度增加，但不影响身体成分分布，一项研究表明替勃龙增加股四头肌和膝伸直肌强度，且增加瘦组织量、降低体脂量。一项对健康、老化和身体成分的研究，发现雌激素替代治疗后，股四头肌横断面面积更高，但与膝伸直肌强度无关。可见，雌激素主要影响肌肉强度，在肌少症发病中可能不是最重要的因素。而男性睾酮水平随增龄每年下降1%，这在男性肌少症发病中起重要作用。很多研究显示老年男性低睾酮水平与肌肉量、强度和功能的下降均相关，体外实验也证实睾酮可剂量依赖地促进星状细胞数量增加，且是其功能的主要调控因子。此外，老年人维生素D缺乏非常普遍，多项研究证实维生素D缺乏是肌少症的风险因素，并且1，25双羟维生素D水平降低与肌肉量、肌肉强度、平衡力下降和跌倒风险增加相关。
4.促炎性反应细胞因子
促炎性反应细胞因子参与老年人肌少症的发病，研究发现血IL-6、TNF-α和C反应蛋白水平与肌肉量、肌肉强度有关。荷兰老年人群的研究提示高水平IL-6和C反应蛋白使肌肉量和肌肉强度丢失风险增加。这些炎性反应细胞因子增高引起肌肉组织合成代谢失衡，蛋白分解代谢增加。老年人炎性反应细胞因子长期增高是肌少症的重要危险因素。
5.肌细胞凋亡
肌肉活检显示老年人肌细胞凋亡显著高于年轻人，这是肌少症的基本发病机制，肌细胞凋亡与线粒体功能失常和肌肉量丢失有关。研究证实肌少症主要累及的Ⅱ型肌纤维更容易通过凋亡途径而死亡。增龄、氧化应激、低生长因子以及完全制动等可触发Caspase依赖或非依赖的凋亡信号通路。
6.遗传因素
遗传因素可以分别解释个体间肌肉强度、下肢功能和日常生活能力变异的36%~65%、57%和34%。肌少症的全基因组关联分析(genome-wide association studies，GWAS)数据较少，2009年对1 000例无亲缘关系美国白人进行的GWAS与瘦组织(lean mass)分析，发现甲状腺释放激素受体(thyrotropin-releasing hormone receptor，TRHR)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)rs16892496 和rs7832552与瘦组织变异有关。最近一项1 550例英国孪生子全基因DNA甲基化研究，发现一些基因DNA甲基化与肌肉量变异相关。目前遗传学研究主要集中在一些候选基因SNP与肌少症的表型，包括身体肌肉量、脂肪量和肌肉强度等关联研究，涉及的基因有GDF-8、CDKN1A、MYOD1、CDK2、RB1、IGF1、IGF2、CNTF、ACTN3、ACE、PRDM16、METTL21C和VDR等。尽管发现了一些与肌少症相关的风险基因，但是未得到不同种族、更多人群一致的证实。
7.营养因素
已证实老年人合成代谢率降低30%，其降低究竟与老年人营养、疾病、活动少有关，还是仅与增龄有关，仍有争议。老年人营养不良和蛋白质摄入不足可致肌肉合成降低，已有研究证实氨基酸和蛋白补充可直接促进肌肉蛋白合成，预防肌少症，推荐合适的饮食蛋白摄入量为每天每千克体质量1.0~1.2 g。
